Leki w wodzie: stabilność różnych cząsteczek leków w wodzie pitnej

Komercyjne produkty stosowane do uzdatniania wody pitnej muszą spełniać warunki jakości, bezpieczeństwa i wydajności przez cały okres ich użytkowania, zarówno podczas przechowywania, jak i użytkowania, gdzie stabilność ma kluczowe znaczenie. Testy stabilności odgrywają kluczową rolę w ostatecznym opracowaniu produktu. Testy te są przeprowadzane zgodnie ze standardami jakości EMEA (Europejskiej Agencji Leków) i CVMP (Komitetu ds. Weterynaryjnych Produktów Leczniczych) w oparciu o symulację rzeczywistych warunków w gospodarstwie.

Produkt komercyjny jest tworzony przez połączenie składników aktywnych i substancji pomocniczych.

• Składnik aktywny to związek o właściwościach terapeutycznych.
• Substancja pomocnicza jest dodawana w celu przekształcenia składników aktywnych w kombinację odpowiednią do podania.

Stabilność leku zależy przede wszystkim od kompatybilności między substancją pomocniczą a składnikiem aktywnym: substancje pomocnicze i niektóre zanieczyszczenia mogą destabilizować lek. Degradacja powoduje niestabilność i prowadzi do utraty siły działania leku, niepożądanych zmian w działaniu (rozpuszczanie, biodostępność itp.), a produkty, które uległy rozpadowi, mogą powodować toksyczność.

W stanie "stałym" reakcje chemiczne wynikają z niskiego stosunku substancji do rozczynnika, zmian w cząstkach (kształt, rozmiar, zanieczyszczenia i defekty) oraz wpływu temperatury (temperatura, pH, światło i tlen). Gdy mamy do czynienia z "roztworem", temperatura, pH, stosunek rozpuszczalnika do rozcieńczalnika, światło, tlen i współrozpuszczalniki (sole buforowe, przeciwutleniacze, środki chelatujące itp.) są odpowiedzialne za ich rozkład.

Tabela 1. Przykłady degradacji. Źródło: Crowley i Martini 2001.

Stabilność różnych produktów jest sprawdzana poprzez zastosowanie różnych testów stabilności.

1. Udowodniona stabilność produktu komercyjnego

Celem "testów stabilności" jest ocena jakości substancji dodanych do produktu handlowego oraz zalecanych warunków przechowywania i stosowania.

Produkt uznaje się za stabilny, jeśli substancja czynna zachowuje określoną moc od daty produkcji do ostatecznego podania zwierzęciu.

"Test warunków skrajnych" pomaga określić wewnętrzną stabilność cząsteczki poprzez identyfikację degradacji produktów za pomocą procedur analitycznych. Mówimy o "dowodach długoterminowej stabilności" w celu monitorowania właściwości fizycznych, chemicznych i mikrobiologicznych podczas życia produktu w tym samym opakowaniu, które jest proponowane do obrotu na rynku oraz o "przyspieszonych testach stabilności" mających na celu osiągnięcie zwiększonego tempa degradacji chemicznej lub fizycznej produktu w ekstremalnych lub przesadnych okolicznościach i w oryginalnym opakowaniu.

Opracowano systemy do laboratoryjnych badań degradacji symulujące różne warunki farmaceutyczne.

2. Testy stabilności podczas przechowywania i transportu

Celem jest określenie warunków środowiskowych, które zapewniają stabilność produktu od momentu wytworzenia do podania zwierzęciu, biorąc pod uwagę datę ważności w oparciu o: analizę, zalecaną temperaturę przechowywania, narażenie na czynniki środowiskowe (ekstremalne temperatury, światło, wilgotność itp.) oraz inne specjalne ograniczenia, które powinny być uwzględnione na etykiecie.

3. Testy stabilności w zamkniętym pojemniku z produktem

Celem jest utrzymanie produktu handlowego o niskim poziomie zanieczyszczeń i stałych właściwościach fizykochemicznych i mikrobiologicznych. Opakowanie musi chronić produkt, aby zapobiec niepożądanym reakcjom spowodowanym czynnikami zewnętrznymi.

4. Testy stabilności podczas użytkowania produktu

Celem jest sprawdzenie, jak długo produkt pozostaje stabilny po otwarciu opakowania.

5. Testy stabilności w wodzie pitnej

Różne jakości wody, które można znaleźć na farmach, sprawiają, że takie testy są naprawdę ważne. W wodzie mogą występować zmiany fizykochemiczne, mikrobiologiczne i pH. Należy sprawdzić stabilność i rozpuszczalność produktu we wszystkich warunkach i temperaturach wody, symulując rzeczywiste sytuacje (patrz ten artykuł). Należy testować próbki wody z lekiem w różnych odstępach czasu, sprawdzając stężenie składnika aktywnego w wodzie twardej (pH 8-9) i miękkiej (pH 5-7) oraz w różnych temperaturach. Należy odnotować maksymalną rozpuszczalność produktu, gdy stężenie jest kilkakrotnie wyższe niż stosowane w terenie. Mętność jako zmniejszona przejrzystość spowodowana obecnością zawieszonych cząstek jest mierzona i wyrażana w jednostkach NTU (nefelometryczne jednostki mętności). Frakcja nierozpuszczalna może być mierzona poprzez filtrowanie roztworu, suszenie i końcową wagę pozostałości. Należy również upewnić się, że obecność chloru w wodzie nie wiąże się ze zjawiskami, które będą miały negatywny wpływ na stabilność cząsteczki.

6. Testy stabilności biofilmu

Biofilmy to złożone zbiorowiska mikroorganizmów odpornych na antybiotyki, pokryte zewnątrzkomórkowym polimerem, który pomaga zatrzymywać pożywienie i chronić się przed czynnikami toksycznymi. Obecność biofilmu w rurach wodociągowych, często z powodu niewłaściwego stosowania metod odkażania, może wpływać na stabilność leków. Testowanie stabilności można przeprowadzić za pomocą antybiogramu tych organizmów wraz z próbką produktu do użycia i obserwując wynik: jeśli występuje masowy wzrost drobnoustrojów, nie ma zahamowania, a jeśli ma wpływ, jego stabilność jest zagrożona.

7. Testy stabilności przy maksymalnym przechowywaniu wody z lekiem

Dłuższe przechowywanie może mieć wpływ na jakość leku ( przyswajalność i zanieczyszczenie). Okres ten powinien odpowiadać maksymalnemu czasowi, w którym koncentrat jest nadal skuteczny i bezpieczny (data ważności). Czynniki związane z produktami niestabilnymi w wodzie to między innymi słaba biodostępność, niezdolność do optymalizacji składników aktywnych na podstawie skuteczności i bezpieczeństwa, brak proporcjonalnej odpowiedzi na dawkę, nieoptymalne dawki i niekontrolowane wytrącanie się po podaniu. Należy również wziąć pod uwagę interakcje między produktami rozpuszczonymi w wodzie. Wykres przedstawia sposób modyfikacji pH wody w celu zmieszania florfenikolu z innymi substancjami.