Nowe spojrzenie na szczepienie świń przeciwko grypie.

Faktem jest, że szczepionki przeciwko grypie świń przypominają szczepionki przeciw grypie dla ludzi, ale nie są identyczne.

Obecnie stosowane szczepionki zawierające wirus grypy świń (SwIV) to głównie szczepionki inaktywowane (zabite) do podania domięśniowego (i.m.). Tego rodzaju szczepionki działają poprzez wzbudzanie odpowiedzi przeciwciał na główne wirusowe białko powierzchniowe- hemaglutyninę (HA). Minusem tego mechanizmu jest to, że przeciwciała neutralizujące wiążą się z najbardziej zmienną częścią hemaglutynin. Z tego właśnie powodu szczepy szczepionkowe przeciwko grypie u ludzi są zmieniane i dostosowywane do tych, które naturalnie krążą w populacji (Dormitzer et al, 2011).

Istnieją pewne podobieństwa szczepionek przeciw grypie świń do zabitych szczepionek stosowanych w medycynie ludzkiej, aczkolwiek są też znaczne różnice pomiędzy tymi szczepionkami. W przypadku ludzkich szczepionek, są to przeważnie oczyszczone antygeny powierzchniowe wirusa pozbawione adiuwantu. Natomiast szczepionki przeciw grypie świń to preparaty zawierające całego wirusa z adiuwantem olejowym. W przeciwieństwie do szczepionek dla ludzi, w szczepionkach dla świń dawka antygenu oraz szczepy szczepionkowe nie są standaryzowane (Van Reeth and Ma, 2013). Zgodnie z różnicami antygenowymi i genetycznymi pomiędzy SwIV w Europie i Ameryce Północnej, szczepionki dla każdego regionu geograficznego są wytwarzane lokalnie i zawierają całkowicie różne szczepy. Najpowszechniej stosowaną szczepionką na rynku europejskim jest trójwalentna szczepionka zawierająca wirus H1N1 pochodzenia ptasiego, ludzki wirus H1N2 oraz wirus grypy świń H3N2 występujący w populacji w latach dwutysięcznych z dodatkiem karbomerowego adiuwantu. Często stosowana jest również biwalentna szczepionka z adiuwantem olejowym, oparta na na szczepach: świńskim H1N1 pochodzenia ptasiego oraz ludzkim H3N2 wyizolowanym 35 lat temu. Podobne szczepionki w Stanach Zjednoczonych zawierają reprezentatywne szczepy trzech różnych linii genetycznych H1 wirusa grypy świń oraz jednej bądź dwóch linii genetycznych H3N2. Niedawno, na obydwu kontynentach, wprowadzono również szczepionkę monowalentną opartą na pandemicznym wirusie H1N1 z roku 2009. .

Problematyka wyboru szczepów szczepionkowych przeciwko grypie świń

W ciągu ostatniej dekady zmienność wirusa grypy świń była większa niż kiedykolwiek, co spowodowało poważny problem, ponieważ nie dochodziło do zmian szczepów szczepionkowych ani zaleceń co do szczepień. Chociaż praktycznie wszystkie SwIV czerpią swoje antygeny powierzchniowe H z wirusów, które kiedyś krążyły w populacji, epidemiologia grypy jest znacznie bardziej złożona u świń niż u ludzi (Lewis i wsp. 2016). Wielokrotne przenoszenie się wirusa grypy z ludzi na świnie w wielu krajach na całym świecie, a także fakt, że świnie nie przemieszczają się tak jak ludzie, przyczyniło się do ogromnej zmienności genetycznej antygenowej wirusa grypy świń. To zjawisko zilustrowano na poniższym schemacie (Rys.1) na przykładzie podtypu H3N2.

Podtypy H1N1 i H1N2 są nawet jeszcze bardziej zmienne. Trzy linie genetyczne H1 krążą równocześnie w wielu krajach Europy, należą do nich: pandemiczny H1 z 2009, ptasi H1 oraz H1 ludzki. Sekwencje aminokwasowe ich hemaglutynin różni się między sobą aż o 20-25%,a reakcje krzyżowe przeciwciał są minimalne. Co więcej, przewaga danych linii genetycznych i kladów (podklasyfikacja szczepów w obrębie linii) jest zależna od regionu Europy, nie wspominając, że inne klady krążą w Ameryce Północnej i Azji.

Należy podkreślić, że w przeciwieństwie do szczepionek przeciwko grypie ludzkiej, wiele komercyjnych szczepionek przeciw grypie świń wykazuje stosunkowo szeroką ochronę przed efektami dryfu genetycznego w obrębie danej linii H1 lub H3. Zjawisko to można wyjaśnić obecnością adiuwantu w szczepionkach dla świń, który wzmacnia krzyżową ochronę przeciwciał. Wyzwaniem natomiast jest ochrona świń przed wieloma krążącymi wirusami H1 i H3 z różnych linii genetycznych i kladów. Wymagałoby to stosowania poliwalentnej szczepionki zawierającej conajmniej 5 odmiennych szczepów H1 i H3 wirusa grypy świń. Właściwe szczepy szczepionkowe nie tylko różniłyby się w zależności od regionu, czy kraju, ale również wymagałyby regularnego uaktualniania. Niestety stworzenie takiej szczepionki ze względów zarówno technicznych, jak i ekonomicznych jest poza naszymi możliwościami. W związku z czym, opracowanie szczepionki, która zapewniałaby szerszą ochronę krzyżową przeciwciał dla różnych linii genetycznych i kladów wirusa, wydawałoby się zdecydowanie bardziej odpowiednią drogą do osiągnięcia sukcesów w profilaktyce grypy świń.

W przypadku pierwszego szczepienia, heterologiczna szczepionka może zapewnić szerszą ochronę niż dostosowana szczepionka poliwalentna.

Naukowcy zajmujący się opracowywaniem szczepionek przeciwko grypie próbują pobudzać odpowiedź przeciwciał na te fragmenty białkowe hemaglutynin, które podlegają najmniejszej zmienności genetycznej. Epitopy takich fragmentów białkowych nie są brane pod uwagę w opracowywaniu programów szczepień z użyciem tradycyjnych szczepionek, ponieważ są one epitopami subdominującymi. Jedynym podejściem, które wydaje się obiecujące, jest wybór dwóch zdecydowanie odmiennych antygenowo szczepów w obrębie podtypów H1 i H3, zarówno do przeprowadzenia pierwszego, jak i kolejnych szczepień przypominających. W związku z tym, że takie szczepy wykazują niewielkie podobieństwa w obrębie najbardziej zmiennych, dominujących epitopów, to komórki układu odpornościowego wyprodukują przeciwciała w kierunku konserwatywnych, subdominujących epitopów. Grupa badawcza z Uniwersytetu w Ghent zaprezentowała potencjał strategii szczepienia typu prime-booster z użyciem szczepionki heterologicznej, przeprowadzając badanie na świniach szczepionych eksperymentalną szczepionką z inaktywowanym wirusem H3N3 grypy świń. Zdrowe świnie zostały najpierw zaszczepione europejskim szczepem wirusa H3N2, następnie, po 4 tygodniach, północno-amerykańskim szczepem H3N2, lub w odwrotnej kolejności. Schemat został zaprezentowany w poniższej grafice (Rys 2).

Powstałe przeciwciała zareagowały krzyżowo na około 80% szczepów wirusa użytych w badaniu (15 różnych szczepów wirusa H3N2 zarówno grypy ludzi jak i świń),w porównaniu do 40% szczepów, na które wykształciły odpowiedź przeciwciała po pierwszym szczepieniu grupy kontrolnej szczepionką homologiczną (Van Reeth et al, 2017). Przeciwciała przeciwko obydwu szczepom szczepionkowym zostały wykryte jedynie po pierwszym szczepieniu z użyciem szczepionki heterologicznej, bądź po dwukrotnej iniekcji szczepionką biwalentną zawierającą obydwa szczepy, natomiast krzyżowa reakcja przeciwciał była znacznie wyższa w grupie, która otrzymała szczepionkę heterologiczną. Stosowanie jednej szczepionki przy pierwszym szczepieniu i innej przy kolejnych szczepieniach przypominających nie tylko wydaje się bardziej immunogenne od jakiejkolwiek dostępnej na rynku szczepionki przeciw grypie świń, ale również mogłoby to ograniczyć ilość niezbędnych szczepień

Co ważne, nie każda kombinacja antygenowo różnych szczepów H3N2 lub H1N1 wirusa grypy świń będzie efektywna. Wydaje się, że również kolejność podawanych szczepów szczepionkowych ma bardzo istotny wpływ na odpowiedź immunologiczną. Obecnie trwają próby znalezienia podstawy naukowej dla powyższych wniosków, a także dalsze badania nad udoskonaleniem programów profilaktycznych z użyciem szczepionek boosterowych zawierających wirusy H3N2, jak i H1N1 i H1N2.

Z laboratoriów eksperymentalnych do praktyki terenowej

Niestety, jak dotąd nikt nie badał efektów pierwszych i przypominających szczepień różnymi szczepionkami dostępnymi komercyjnie na rynku, dlatego póki co nie jest możliwe ustalenie schematów szczepień typu prime-boost do zastosowania w praktyce. To alternatywne rozwiązanie wymaga liberalnej postawy od osoby, która wykonuje szczepienia. Wydaje się również mało prawdopodobne, że jeden schemat szczepień byłby odpowiedni dla wszystkich zwierząt bez względu na ich wiek. Aczkolwiek naukowcy uważają, że opracowanie kilku schematów może być dobrym rozwiązaniem w pokonaniu trudności, jaką jest skuteczne szczepienie przeciw grypie świń. Immunizacja młodych prosiąt szczepami innymi niż szczepy terenowe oraz szczepy szczepionkowe używane do szczepienia macior, może w pewnym stopniu ominąć hamujące działanie przeciwciał matczynych otrzymanych przez prosię wraz z siarą matki. Ponadto szczepienie macior różnymi szczepami (w kolejnych szczepieniach przypominających) wydaje się być bardziej immunogenne niż używanie za każdym razem tych samych szczepów szczepionkowych. Przy opracowywaniu schematów szczepień powinno również wziąć się pod uwagę statut odpornościowy zwierząt przed szczepieniem. Loszki i maciory w ciągu swojego życia przeważnie narażone są na zakażenie jednym bądź kilkoma szczepami wirusa grypy świńskiej. Wykazano, że ta istniejąca wcześniej odporność nasila i, w wielu przypadkach, wzmacnia odpowiedź przeciwciał na zabitą szczepionkę, szczególnie jeśli szczepy szczepionkowe różnią się od tych wywołujących wcześniejsze infekcje naturalne

Schemat regularnego uaktualniania szczepów szczepionkowych jest nie tylko niepraktyczny, ale także ma pewne ograniczenia. Nie można zapomnieć, że skuteczność szczepienia zależy od wielu czynników. Nie tylko szczep szczepionkowy, ale również historia chorobowa zwierząt (wcześniejsze narażenie na zakażenie wirusem grypy świń), adiuwant, czy dawka antygenu będzie miała na to wpływ (Van Reeth and Ma, 2013). Czynniki te nie są tak istotne w przypadku szczepień ludzi, ale jeżeli chodzi o świnie są one niezbędne przy opracowywaniu programów szczepień.