Inicjacja, aktywacja oraz regulacja zapalenia, wrodzona oraz swoista odpowiedź immunologiczna, a także reakcje ostrej fazy zapalenia są w dużej mierze regulowane przez małe polipeptydy, ogólnie nazywane cytokinami. Wiążą się one z konkretnymi receptorami na komórkach docelowych.
Cytokiny podlegają sekrecji w wielu, a może nawet wszystkich rodzajach komórek, głównie jako odpowiedź na stymulację ze strony aktywowanych limfocytów i makrofagów.
Syntezę cytokin można określić jako krótkotrwały fenomen, ściśle kontrolowany i zależny od obecności obcego czynnika lub stymulatora; po zsyntezowaniu są szybko wydzielane i po wykonaniu swojego zadania szybko podlegają utylizacji bez zjawiska akumulacji. Ponadto, biorąc pod uwagę wysokie powinowactwo do ich receptorów, już niewielka ilość cytokin jest w stanie wywołać efekt biologiczny..
Cytokiny mogą działać drogą autokrynną, gdy reagują z receptorami na komórce , która je produkuje, lub parakrynną gdy reagują z komórkami otaczającymi; ponadto mogą działać drogą endokrynną, podobnie jak “klasyczne” hormony , gdy po przejściu do krwi mogą docierać i oddziaływać na oddalone komórki i tkanki..
Rzadko cytokiny działają pojedynczo, zwykle różne cytokiny są wydzielane razem i oddziałują na siebie nawzajem. Cytokiny mogą oddziaływać na komórki różnego typu (plejotropizm) i wywoływać, w zależności od przypadku, podobne lub różne efekty; z drugiej strony, jest również możliwe, że różne cytokiny oddziałują na tę samą komórkę wywołując podobny efekt (redundancja).
Niektóre cytokiny mogą współpracować w działaniu (synergizm) lub, dyskusyjne, mogą wzajemnie przeciwdziałać (antagonizm). Zdolność cytokiny do wzmacniania lub hamowania aktywacji innych cytokin jest podstawą działania układu immunologicznego oraz odpowiedzi zapalnej.
W celu działania, cytokiny wiążą się ze specyficznymi receptorami powierzchniowymi i to połączenie definiuje przesłanie sygnału z cytoplazmy do jądra powodując ekspresję określonych genów.
Ponieważ cytokiny mają tak znaczące i zróżnicowane działanie, muszą także mieć wydajny mechanizm kontroli zapobiegający niekontrolowanemu działaniu wywołującemu efekt patologiczny. Mechanizm kontroli receptorowej składa się z: 1) redukcja ekspresji receptora; 2) receptor wabik nie transmitujący sygnału; 3) receptory błonowe z powodu swojego kształtu zatrzymują cytokiny na zewnątrz komórki; 4) receptor antagonista, który rywalizuje z cytokiną w związaniu z receptorem i nie powoduje przesyłania sygnału do jądra komórkowego; 5) antagonistyczne cytokiny ze zdolnością do inhibicji (cytokiny przeciwzapalne) mogą zmniejszać ekspresję receptorów aktywacyjnych lub wzmacniać działanie innych elementów mechanizmu kontroli.
Cytokiny biorące udział w działaniu układu immunologicznego są podzielone na poszczególne grupy:
- 1. Interleukiny (IL-); szeroka i zarazem zróżnicowana grupa cytokin z licznymi funkcjami oraz oddziaływaniu na leukocyty. Stan na rok 2017- odkryto i opisano 38 rodzajów interleukin.
- 2. Czynnik Martwicy Nowotworów (TNF-): dwie pokrewne cytokiny, jedna produkowana głównie przez makrofagi (TNF-α), druga przez limfocyty T (TNF-β). Nazwa “Czynnik Martwicy Nowotworów” pochodzi od zdolności do indukcji apoptozy (zaprogramowana śmierć komórki) w komórkach nowotworowych, aczkolwiek TNFα ma wiele funkcji prozapalnych oraz immunologicznych.
- 3. Interferony (IFN) zawierają Typ 1 IFN (IFN-α, IFN-β) oraz Typ II (IFN-γ). Są białkami syntezowanymi podczas odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko wirusom (Typ I IFN) oraz przez komórki układu immunologicznego podczas odpowiedzi typu Th1 (IFNγ). .
- Czynniki wzrostu: wiele cytokin ma ważny wpływ na proliferację komórek układu immunologicznego, takie jak IL-2, IL-3, IL-5, IL-7, a także niektóre CSF (“Colony Stimulating Factor”) takie jak G-CSF, M-CSF and GM-CSF. TGF β może wywoływać efekt immunoregulacyjny/ inhibicyjny.
- Chemokiny są dużą rodziną polipeptydów pełniących rolę w chemotaksji leukocytów oraz limfocytów podczas zapalenia oraz odpowiedzi immunologicznej. Główne chemokiny to: 1) IL-8 jest specyficzną chemokiną dla neutrofili; 2) MCP 1 przyciąga oraz aktywuje monocyty; 3) MIP-1a przyciąga monocyty, komórki NK oraz limfocyty T; 4) RANTES przyciąga monocyty, komórki NK, limfocyty T, bazofile oraz eozynofile; 5) Eotaksyna przyciąga eozynofile.
Tabela 1. Cytokiny podzielone zgodnie z ich głównym oddziaływaniem na układ immunologiczny.
Funkcje | Cytokiny |
Zapoczątkowanie oraz utrzymanie zapalenia reakcji zapalnej | IL-1, TNF-α, IFN-α/β, IL-8, IL-6, IL-15, IL-18, IL-12 |
Wybiórcza regulacja działania układu immunologicznego | CYTOKINY STYMULUJĄCE Th1 driving cytokines: IL-12, IL-18 Th2 driving cytokines: IL-4 Th17 driving cytokines: IL-6, IL-23 |
CYTOKINY EFEKTOROWE Th1 cytokines: IL-2, IFNγ Th2 cytokines: IL-4, IL-5, IL-13 Th17 cytokines: IL-17, IL-21 Treg: IL-10, TGFβ |
|
IRekrutacja komórek układu immunologicznego | Chemokiny (IL-8, MCP1, MIP-1, Rantes, Eotaxin) |
Kontrola lub supresja odpowiedzi zapalnej | IL-10, TGFβ |
Proliferacja i różnicowanie komórek | GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-15 |
Tabela 2. Funkcje głównych cytokin biorących udział w regulacji odporności.
Cytokina | Główne miejsce powstania | Funkcje |
IL-1 | Komórki nabłonka, zainfekowane komórki, neutrofile, makrofagi | Aktywacja komórek prozapalnych oraz komórek śródbłonka; indukcja gorączki |
TNF-α | Komórki śródbłonka, zainfekowane komórki, neutrofile, makrofagi, kom NK | Aktywacja komórek prozapalnych oraz komórek śródbłonka;efekt endokrynowy; indukcja procesów katabolicznych |
IL-8 | Śródbłonek, endotelium, komórki odporności wrodzonej | Przyciąganie i aktywacja makrofagów |
IL-6 | Komórki śródbłonka,neutrofile, makrofagi | Aktywacja komórek prozapalnych oraz komórek śródbłonka; endokrynowy efekt układowy z indukcją procesów katabolicznych |
MCP1 | Śródbłonek, endotelium, komórki odporności wrodzonej | Przyciąganie i aktywacja monocytów |
IFNα/β | Zainfekowane komórki | Aktywność przeciwwirusowa; aktywacja komórek odporności wrodzonej, indukcja adhezyn, zwiększenie ekspresji receptora MHC na komórkach dendrytycznych. |
IFNγ | kom NK , γ/δ limfocyty T, limfocyty Th1, cytotoksyczne limfocyty T (CTL) | Ważna rola w odpowiedzi komórkowej przeciwko patogenom zlokalizowanym w przestrzenii międzykomórkowej: aktywacja makrofagów, kom NK, CTL, podtrzymanie różnicowania Th1 |
IL-15 | Komórki dendrytyczne | Proliferacja i aktywacja kom NK oraz NKT; wydłużenie czasu przetrwania kom pamięci |
IL-12 | Komórki dendrytyczne, makrofagi | indukcja Th1 |
IL-18 | Komórki dendrytyczne, makrofagi | indukcja Th1; aktywność prozapalna |
IL-17 | limfocyty Th 17 | Prozapalna aktywność; przyciąganie oraz aktywacja neutrofilów; zwiększenie ilości peptydów antybakteryjnych |
IL-22 | limfocyty Th 17 | Promocja neutrofili fazy ostrej- mediacja razem z IL-17 |
IL-10 | makrofagi M2; limfocyty T reg, limfocyty Th2 | Przeciwzapalna oraz immunosupresja |
TGFβ | limfocyty T reg, limfocyty Th2 | Przeciwzapalna oraz immunosupresja |
IL-2 | limfocyty T | Proliferacja oraz aktywacja limfocytów T oraz B; aktywacja kom NK |
IL-4 | limfocyty Th2 | cytokina Th2: stymulacja i wzrost limf B, indukcja sekrecji IgA i IgE |
IL-5 | limfocyty Th2 | cytokina Th2 zaangażowana w powstawanie eozynofili |